神经与血管生物学实验室在主动脉瘤发病机制研究方面取得重要进展

发布时间：2017-06-13 浏览次数：0次

        近日，国际心血管领域顶尖学术期刊Circulation Research（影响因子11.55）发表了我室的研究论文“Inhibition of KLF5–Myo9b–RhoA pathway–mediated podosome formation in macrophages ameliorates abdominal aortic aneurysm, Circ Res, 2017, 120 (5):799-815”，该研究发现，在腹主动脉瘤（AAA）形成过程中，被转录因子KLF5激活的Myo9b/RhoA信号通路在单核/巨噬细胞向动脉瘤浸润中发挥非常重要的作用，KLF5–Myo9b–RhoA调节轴有望成为防治AAA的新靶点。

        AAA是严重威胁老年人生命的常见疾病之一，目前尚无有效的治疗方法，病人多因主动脉破裂而死亡。该课题组发现，在浸润到人AAA组织的巨噬细胞中，KLF5表达显著上调。利用巨噬细胞特异性Klf5基因敲除小鼠（Klf5-/-小鼠）进行进一步研究的结果表明，在Klf5-/-小鼠，Ang II灌注诱导的AAA形成受到抑制，并且浸润进血管壁的巨噬细胞显著减少。细胞迁移分析结果证实，Klf5-/-巨噬细胞的迁移能力降低。基因芯片分析结果显示，细胞运动相关基因Myo9b是受KLF5直接调控的靶基因，Myo9b通过与F-actin、cortactin、vinculin和Tks5互作形成podosome，并促进细胞的运动。在巨噬细胞中，KLF5通过上调Myo9b表达而促进podosome形成。研究证实，在KLF5敲低的巨噬细胞中，细胞迁移所依赖的RhoA-GTP水平降低，KLF5诱导合成的 Myo9b负性调节 RhoA信号，KLF5、Myo9b和RhoA共同调节巨噬细胞的podosome形成和细胞迁移。研究还发现，人AAA组织的巨噬细胞中Myo9b表达增加，Myo9b表达水平与AAA大小呈正相关。

        该研究首次证实KLF5–Myo9b–RhoA通路在AAA形成中的重要作用，对认识该病发病机制及防治具有重要意义。