2022年9月20日，河北医科大学吕平课题组在《eLife》杂志在线发表了题为“Repressor element 1-silencingtranscription factor deficiency yields profound hearing loss through Kv7.4 channel upsurge in auditory neurons and hair cells”的研究论文，揭示了Rest基因通过调控耳蜗螺旋神经元和毛细胞上Kv7.4钾通道在听觉信号传导中的重要作用，阐明了Rest基因介导耳聋的相关机制。

研究者发现Rest可表达在小鼠耳蜗毛细胞和听神经元（螺旋神经元）上。为了探究Rest在耳蜗中的正常生理功能，研究者构建了耳蜗条件敲除Rest小鼠，发现敲除Rest后，小鼠出现渐进性听力损失，听觉信号从毛细胞向螺旋神经元传导异常。研究者进一步采用电生理技术研究Rest敲除对耳蜗细胞功能的影响。结果显示缺失Rest后，小鼠螺旋神经元兴奋性降低，调控神经元兴奋性的Kv7.4钾通道上调。毛细胞中Kv7.4钾通道电流增大，毛细胞出现功能下降。以上结果表明Rest缺失可通过上调Kv7.4钾通道引起螺旋神经元和毛细胞功能障碍。

Rest敲除小鼠Kv7电流增加

以往研究发现，Kv7.4钾通道的功能降低是小鼠和人类出现听力损失的重要原因之一，但是本研究首次证实Rest缺失诱导的Kv7.4钾通道功能增强也可导致听力损失。研究者给予野生型小鼠Kv7钾通道特异性开放剂法舒地尔，发现法舒地尔可引起小鼠听力下降，并且伴随着螺旋神经元Kv7.4钾通道电流增大和兴奋性降低。此外，研究者给予Rest敲除小鼠Kv7钾通道阻断剂XE991，观察抑制Kv7.4钾通道在敲除小鼠中的上调是否可挽救小鼠听力损失。结果显示：XE991可以减轻Rest敲除小鼠听力下降。

Rest调控听觉机理示意图

综上所述，该研究发现：Rest基因维持耳蜗Kv7.4钾通道的功能，Rest缺失可导致Kv7.4通道上调，耳蜗螺旋神经元和毛细胞功能障碍，小鼠听力下降。该研究揭示了Rest基因通过调控Kv7.4通道介导听觉信号传导中的作用机理，为阐明Rest基因相关耳聋的病理生理机制提供了证据。

河北医科大学吕平教授与美国内华达大学里诺分校Ebenezer N. Yamoah教授为本文的共同通讯作者；河北医科大学药理学博士研究生张海威为本文第一作者。英国利兹大学Nikita Gamper教授，河北医科大学张凡教授、申海涛教授也为课题做出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金委、河北省自然科学基金委、河北医科大学神经与血管生物学教育部重点实验室的支持。

参考文献Zhang H, Li H, Lu M, Wang S, Ma X, Wang F, Liu J, Li X, Yang H, Zhang F, Shen H, Buckley NJ, Gamper N, Yamoah EN, Lv P. Repressor element 1-silencing transcription factor deficiency yields profound hearing loss through Kv7.4 channel upsurge in auditory neurons and hair cells. Elife. 2022 Sep 20;11:e76754. doi: 10.7554/eLife.76754. PMID: 36125121; PMCID: PMC9525063.